mp妊娠高血压综合征66%

  作者：上官毕文 黄醒华 王 维

  补体作为免疫系统的重要组成部分与人类疾病有着密切联系，特别是活化过

  程中产生的几种生物学活性片段，如：补体C3a、 C5a、C5b-9 在炎症反应的生理

  、病理学方面起着重要作用［1］。目前，已有学者将活化的补体列为可造成血管

  内皮损伤的细胞毒性因子之一［2，3］。现将补体活化与妊娠高血压综合征（妊高

  征）间的关系，综述如下。

  一、补体活化及其生物学意义

  补体是存在于人类和脊椎动物体液中的一组具有酶原活性的糖蛋白。人体内补

  体系统活化有两条途径，即经典途径和旁路途径。经典途径由C1q 与免疫复合物结

  合而触发，依序为C4、C2、C3、C5～9的活化。此活化过程可受C1抑制物、 C3b灭

  活因子等调控蛋白的控制，使反应不会过于激烈和无限制的进行。旁路途径由聚合

  IgG、IgA及IgE类抗体及高分子多糖如细菌脂多糖、酵母多糖等激活，与经典途径

  不同之处， 在于直接激活C3，然后完成 C5～9的连锁反应。两条途径均可将C3裂

  解为C3a和 C3b，并形成两种不同的C5转化酶，裂解C5为C5a 和C5b，C5b与C6、C7

  、C8、C9结合，形成C5b-9，即末端补体复合物（terminal complement complex，

  TCC）。TCC以两种形式存在于体内，一是结合在细胞膜上，称为膜攻击复合物（m

  embrane attack complex，MAC），一是游离在血浆中与S-蛋白结合，形成 SC5b-

  9。

  补体活化的产物C3a 及 C5a 也称为过敏毒素和趋化因子,它们可激活巨噬细胞

  、嗜中性粒细胞，并释放血管活性物质如：组织胺、蛋白水解酶、过氧化酶、氧自

  由基、前列腺素、白细胞介素等［4，5］，使毛细血管扩张，通透性增加，平滑肌

  收缩，造成血管局部的炎性反应。SC5b-9可以刺激巨噬细胞和血小板合成血栓素

  A2，亦可引起白细胞介素-1、白细胞介素-6的生成和释放［6，7］ ，MAC可在细胞

  上形成穿膜孔，影响细胞的通透性和渗透压，导致细胞裂解。当不足以裂解细胞时

  ，还可诱导产生一些炎性因子，如前列腺素、白三烯和氧自由基等。

  二、补体活化与妊高征的关系

  正常情况下，TCC及C3a、C5a 在体内含量极少甚至不存在，当补体活化异常时

  ，会出现TCC在组织中的沉积，C3a、C5a、SC5b-9在血液中浓度的增高。目前已知

  ，有20多种疾病与这些活化产物有关，包括肾性疾病、风湿性疾病、自身免疫病等

  。

  近年来的研究表明，妊高征与补体活化也有十分密切的关系。Haeger等［8，

  9］发现，在先兆子痫及先兆子痫合并溶血、肝酶升高、低血小板计数（HELLP）综

  合征患者中，分娩时血浆 C3a、C5a、SC5b-9的浓度显著高于对照组，分娩后1～7

  d逐渐降至正常。他们还对7例先兆子痫患者妊娠期间分不同孕周测定上述3项指标

  ，未见明显异常。认为补体活化产物不能作为预测先兆子痫的指标。Petrucco 等

  ［10］对11例先兆子痫患者进行肾活组织检查，发现肾小球及入球、出球小动脉内

  有过量的补体、IgG、IgM沉积，认为免疫机理在妊高征患者的肾损害中发挥作用。

  Tedesco等［11］用免疫组化技术对13例足月正常孕妇和15例中、重度妊高征患者

  的胎盘进行TCC的观察，发现TCC集中存在于基板的蜕膜、绒毛膜和绒毛的基质及血

  管壁内皮下，且妊高征患者胎盘内检出的 TCC含量明显高于对照组。尹利荣等［1

  2］研究表明，重度妊高征患者的子宫胎盘床、胎盘血管壁IgG、IgA、IgM和C1q的

  阳性表达率明显高于对照组，其胎盘免疫复合物和补体沉积处多可见血管内膜增厚

  、管腔狭窄、纤维素样坏死和急性动脉粥样化病变。郑英茹等［13］研究发现，妊

  高征患者外周血和胎盘后血中补体 C1q含量下降，B因子和C1抑制物水平升高，外

  周血循环内皮细胞的数量明显增高，认为补体活化的两种途径及补体调节蛋白都参

  与了妊高征的发生和发展过程，且补体活化与血管内皮细胞损伤有关。上官毕文等

  ［14］对妊高征患者及具有潜在妊高征危险因素的患者进行血浆SC5b-9的测定,发

  现其含量和异常率均明显高于对照组,且比纤维结合蛋白更敏感、更能较早地出现

  在血浆中，认为SC5b-9的存在可能与血管内皮细胞损伤有密切关系。以上这些研究

  均表明，妊高征时机体确实存在着过度的补体活化，这也许就是妊高征发病的机理

  之一。

  三、妊高征中补体活化产物的作用机制

  研究表明,妊高征患者肝、肾、胎盘的血管壁及滋养层的基底膜有过量的免疫

  复合物沉积［10，12，15］，正常状态下，免疫复合物在体内的形成是一种生理性

  的防御机能，形成的复合物易被吞噬细胞清除。但在某种特定条件下，如妊娠时，

  机体免疫功能失调，导致诸如滋养层膜抗原、胎儿红细胞抗原等进入母体循环，产

  生抗体；或者因某些自身成分的变异，产生诸如抗心磷脂抗体、抗血管内皮抗体等

  自身抗体，这些抗原抗体形成中等大小、可溶性的复合物，不易被机体清除，并可

  沉积于血管壁，激活补体，攻击血管内皮细胞，引发血管壁纤维素样坏死和炎症反

  应。此外免疫复合物还可使血小板聚集和破坏，激活凝血过程，形成血栓和出血。

  补体活化产物C3a、C5a、 SC5b-9均能引起嗜中性粒细胞聚集，后者可于局部吞噬

  免疫复合物，并在吞噬过程中释放蛋白水解酶，在破坏免疫复合物的同时也损伤血

  管基底膜及其邻近组织。

  Gregory［16］研究表明，在各类细胞的细胞膜上存在着完整的 S-蛋白受体，

  如：血小板、嗜中性粒细胞、上皮细胞等， SC5b-9是通过这些受体结合到细胞膜

  上，从而导致细胞的溶解。Blanchard等［17］研究了C5b-9复合物在体外是如何导

  致细胞内膜功能的抑制及细胞死亡，提出37℃时，补体致敏细胞外膜,此时连在膜

  上的C5b-8显露出结合C9的多聚位点,增加C9后,形成C5b-9复合物,导致内膜功能迅

  速抑制，造成细胞死亡。

  补体活化产物除本身可致组织、细胞的损伤外，还有激活嗜中性粒细胞、巨噬

  细胞、血小板的功能，可引起一些生物学活性物质及炎性因子的释放，如前列腺素

  、氧自由基、蛋白水解酶、过氧化酶等。Haeger 等［6，18］发现，在先兆子痫患

  者分娩时，血浆C3a、 C5a、SC5b-9水平升高的同时,伴随白细胞介素-6 和肿瘤坏

  死因子的升高以及嗜中性粒细胞、巨噬细胞的活动增加，这些物质的增高均可导致

  血管内皮细胞受损,从而引起妊高征的一系列病理变化。

  参考文献

  1，Manuer P, Lars E. Complement in human diseases: looking towards the

  21st century. Immunol Today, 1995, 16: 58-61.

  2，林其德. 妊高征病因学研究的进展. 中华妇产科杂志,1997,32:3-5.

  3，张斌, 庄依亮. 细胞毒性因子与妊高征. 中华妇产科杂志, 1997, 32: 49-51.

  4，Hugli TE. Structure and function of the anaphylatoxins. Springer Sem

  in Immunopathol, 1984, 7: 193-219.

  5，Scholz W, Mcclurg MR, Cardenas GJ, et al. C5a-mediated release of in

  terleukin-6 by human monocytes. Clin Immunol Immunopathol, 1990, 57: 29

  7-307.

  6，Haeger M, Unander M, Andersson B, et al. Increased release of tumor

  necrosis factor-alpha and interleukin-6 in women with the syndrome of h

  emolysis, elevated liver enzymes and low platelet count. Obstet Gynecol

  , 1996, 75: 695-702.

  7，Hansch G, Seitz M, Betz M. Effect of the late complement components

  C5b-9 on human monocytes: release of prostanoids, oxygen radicals and o

  f a factor inducing cell proliferation. Int Arch Allergy Appl Immunol,

  1987, 82: 317-320.

  8，Haeger M, Unander M, Bengtsson M. Enhanced anaphylatoxin and termina

  l C5b-9 complement complex formation in patients with the syndrome of h

  emolysis, elevated liver enzymes and low platelet count. Obstet Gynecol

  , 1990, 76: 698-702.

  9，Haeger M, Unander M, Bengtsson M. Complement activation in relation

  to development of preeclampsia. Obstet Gynecol, 1991, 78:46-49.

  10，Petrucco O, Thomson N, Lawrence J, et al. Immunofluo rescent studie

  s in renal biopsies in preeclampsia. Br Med J, 1974, 1: 473- 476.

  11，Tedesco O, Radillo G, Candussi A, et al. Immunohistochem ical detec

  tion of terminal complement complex and S protein in normal and pre-ecl

  amptic placentae. Clin Exp Immunol, 1990, 80: 236- 240.

  12，尹利荣,韩吉,马鸿达,等.妊高征患者子宫、胎盘血管病变及其与妊娠结局的关

  系. 中华妇产科杂志，1998，33：459-461.

  13，郑英茹，陈竹钦，颜建华,等.妊高征患者血中补体活化与内皮细胞损伤关系的

  研究.中华妇产科杂志，1996，31：152-155.

  14，上官毕文,黄醒华,张春红,等.妊高征患者血浆中末端补体复合物的测定及其意

  义. 中华妇产科杂志,1999,34: 409-411.

  15，陈汉平,黄引萍,马庭元. 妊高征胎盘的免疫病理性损伤及类型. 中华妇产科杂

  志,1996, 31: 540-542.

  16，Gregory B.The complement SC5b-9 complex mediates cell adhesion thro

  ugh a vitronectin receptor. J Immunol, 1990, 145:209-214.

  17，Blanchard KP, Dankert JR. C9-Mediated killing of bacterial cells by

  transferred C5b-8 complexes: transferred C5b-9 complexes are nonbacter

  icidal. Inf Immunol, 1994,62: 4101- 4106.

  18，Haeger M, Unander M, Norder-Hansson B,et al. Complement, neutrophil

  and macrophage activation in women with severe preeclampsia and the sy

  ndrome of hemolysis, elevated liver enzymes and low platelet count. Obs

  tet Gynecol, 1992, 79: 19-26.