白细胞介素II与传统肿瘤治疗措施配合在晚期肿瘤病人中应用价值的研究

  论文摘要：经临床验证：以白细胞介素II和传统抗肿瘤的化疗及化瘀活血、抗凝、抗癌、扶正祛邪的综合性治疗晚期肿瘤病人，86例，其中结肠癌30例、胰头癌6例、胃癌38例、乳房癌12例，具有一定的效果。目前，免疫学知识的快速发展，和分子生物学的突飞猛进极大地促进了癌症免疫疗法的研究。白细胞介素II具有增强人体免疫功能，激活自然杀伤（NK）细胞，扩增T淋巴细胞的作用，能诱导和激活LAK（淋巴因子激活的杀细胞）及TLI（肿瘤浸润淋巴细胞），它们都有很大杀伤病毒及细菌、感染细胞以及癌变细胞的作用。白细胞介素II还能诱导其它淋巴因子（如干扰素、肿癌坏死因子等）的产生和分沁，肿癌延续性免疫在理论研究，和临床应用方面正不断取得进展，并与传肿癌治疗措施相配合，可望提高疗效。

  正文： [临床资料]本组共有晚期肿瘤病人86例，其中女性34例，男性52例，均已婚，年龄36——69岁，平均50．3岁。

  本组中结肠癌伴肝转移或腹腔内转移者30例，30例均将原发灶切除后，其中12例行肝动脉插管治疗，18例腹腔内放置引流管，注入白细胞介素11、5——FU治疗。胰头痛未被切除6例、胃癌36例，其中原发灶被切除24例，未被切除12例，11——Ill期乳腺癌12例。均行乳癌根治术或扩大根治术。

  在86例病人中有54例进行了一疗程（一个月为一疗程）白介素II和中草药治疗。其中20例使用白介素11和中草药及传统肿瘤化疗一个疗程。（其中进行二个疗程的12例）。

  在以上病人中，有12例在胃动脉放泵插管，注入白细胞介素II。6例以腹腔导管内注入白细胞介素II一疗程。6例从腹壁内注入白细胞介素II一疗程，其余均行静脉内注人。

  一． 白细胞介素II的免疫增强作用：

  许多癌病的发生与发展，都是由于自身免疫系统在与致病因子的斗争中失败的结果。白细胞介素11（IL一2）是T淋巴细胞分泌的一种淋巴因于（由133个氨基酸残基组成的蛋白质多肽链，分子量为15KD），是免疫系统中最重要的分子之一。IL——2能促进T细胞，B细胞的分化、成熟、维持T细胞活性，还能促进细胞毒性T淋巴细胞的活性，并转化为肿瘤浸润淋巴细胞，促进天然杀伤细胞的活性并诱导或为杀伤肿瘤的新型细胞一淋巴因子激活的杀伤细胞，促进抗体形成，促进干扰素，肿瘤坏死因子及淋巴毒素的产生和释放。由于IL——2具有显著的免疫增强作用，故IL—2有很好的抗病毒、抗癌作用和很大的临床应用潜力。世界上已有多家实验室和公司研究了制备纯化重组TL一2的方法，并已将纯化的TLL一2应用于治疗肿瘤和免疫缺陷及感染性疾病。实践证实有较好的临床效果。

  一、 给药、观察：

  在86例人中，输入白细胞介素II后，发生低热4例（体温＜38℃＝高热6例（体温＞38．5℃）有皮疹6例，腹痛12例（白细胞介素11输入腹腔内的病人）。所有病人均无恶心，呕吐，使用IL——2前后测定肝、肾功能均正常，无电解质紊乱、休克及全身水肿等症状。在治疗前后，我们对24例病人作了CEA测定，发现其在治疗后，CEA均有不同程度的降低。

  结 果

  我们对本组病例进行了随访，其中有14例死亡，死亡病人均为原发灶未切除或在复发以后再来作白细胞介素11综合治疗的病人。所有乳房癌根治术后的病人或胃肠道肿瘤原发灶被切除的病人均较好，且很少发现有远处转移。

  在本组病例中，其中1例因回百部癌作姑息性右半结肠切除术后，在腹腔原有8X6XIC3大小肿瘤残留，在用IL一2综合治疗前，先用B超测患处大小后，进行1一2个疗程的治疗，在第一疗程结束后，作B超测定发现残留肿瘤约4X6CM3大小，2个月后复查未觉明显增大，该病人至今仍健在。另有一例胃癌术后腹腔内广泛转移，复发，并引起完全性直肠梗阻，有能进食，在治疗前作肛指检查发现直肠腔内不能通过食指尖。因有直肠梗阻。予以用十二指场引流管作直肠中药及IL——2作保留给药，一周后病人精神明显好转，食欲增加，且原肛门口有正常粪便排出，再作肛指检查，发现直肠胫内可较顺利地通过食指。

  有6例结肠癌伴肝转移的病人，随访后发现13例肝转移的结节无增多和增大，另有3例曾用IL——2二个疗程的病人，在随访中发现肝转结节有所增大、增多，（原3枚，后有6枚）故又予以再次手术作肝转移结节切除术。

  研 究

  化学疗法与免疫疗法是有区别的，化学疗法是使用系统的最大耐受剂量，对于大多数病人化疗对小肿瘤有效，IL—2的免疫疗法应该使用最佳刺激异性免疫反应的剂量，在小鼠中已证实IL——2的最大耐受剂量在刺激特异性免疫反应方面不是最有效的，而无毒性的较低剂量IL——2的局部治疗可引起小肿瘤和大的分散的肿瘤的消退，所以IL——2不能被认为是一种新的化疗药物。结合传统抗肿瘤的中西药物，提高抗肿瘤疗效。当IL——2激活了特异性抗肿瘤免疫反应时，它似乎是最有效的，临床的主要目标是激活这种T细胞介导的反应，因此必须存在一种抗原刺激物，才能使IL一2活这种抗肿瘤免疫反应。决定IL一2疗效的另一种因素是免疫抑制，许多晚期癌症病人是处于免疫抑制状态的，解决的方法是使用低剂量的细胞生长抑制剂，如环磷酰胺，这足通过消除T抑制细胞实现加强免疫效应的。所以，加强抗肿瘤免疫反应有两种方法：消除免疫抑制和通过IL一2或其它效应物的刺激。

  二． 治疗中的副作用服及其处理：

  副作用一般分为：1．轻度：主要表现为恶心、呕吐、全身倦怠感、发热、寒战、皮疹、体重增加＞10％。一般在预防性给予扑热息痛或非类固醇类抗炎药可减少发热和减轻症状。予以肛塞消炎痛栓，l粒，故大多数病人无明显高热。2．中度：主要为肝肾功能损害。水肿关节炎、关节痛及神经痛、血小板＜10。肝功能损害表现为谷丙转氨酶升高、血胆红素升高。肾功能损害表现为血酐、尿素氮升高。水肿原回与毛细血管渗漏综合证有关。3．重度：有少许病人可出现低血压。如平均动脉压下降2．7一40Kpa（20－30mmHg）则需扩容治疗。只有少数病人需要升压药物。以上这些副作用均是暂是性和可递性的。停止治疗后症状可很快消失。一般作对症处理。

  三． 临床疗效判断：

  我们一般根据以下几点又进行观察对比。

  1、完全缓解（CR）指病灶完全消失并维持4周以上。

  2．部分缓解（PR）肿瘤病灶两条最大垂直直径乘积减少大于50％。

  3．好转（MR）肿瘤缩小大于25％，但大于50％。

  4．稳定（SD）肿瘤缩小＞25％或增大＞25％。

  5．发展（PD）肿瘤增大＞25％或出现新病灶。

  86例晚期肿瘤病人疗效观察

  病例类型

  例 数

  病灶

  未切除

  病灶未切除

  IL-2

  中草药

  IL-2中草药化疗

  CR

  PR

  MR

  SD

  PD

  有效率

  无效率

  结肠癌

  30

  30

  -

  20

  10

  3

  6

  7

  8

  6

  80%

  20%

  胰头癌

  6

  -

  3

  3

  3

  -

  1

  2

  1

  2

  66.6%

  33．4%

  胃 癌

  38

  24

  14

  18

  20

  8

  15

  7

  4

  4

  89．4%

  10．6%

  乳房癌

  12

  12

  -

  6

  6

  3

  3

  2

  2

  2

  83．3%

  16．7%

  合 计

  86

  66

  20

  47

  33

  14

  25

  18

  15

  14

  83．7%

  16．3%

  备 注

  1．原发病灶切除有效较好；

  2．IL-2、中草药、化疗三者合用要经单一或二者使用效果好；

  3．疗程：疗程多比疗程少好。

  根据以上几点来判断这组病人的疗效，从己死亡的14例病人，其中6例直肠癌术后肺转移及其它部分转移，在治疗过程中仍不断有新病灶出现。由于病人均为无法切除原发灶或肿瘤术后多发转移，瘤负荷大，且也回经费问题，故只作了一疗程，但这些人大部分均在治疗后6－12月死亡，故应属PD。乳房癌和一些原发病灶均切除的胃和结肠癌的病人，目前仍未新病灶发现，应属CR。6例腹腔内残留的肿瘤，经二疗程治疗后肿瘤完全消失（CR）对于一些作故息性切除的瘤病人，经半年以上的随访无新的病灶发现，按上标准分别为PR、MR、SD。根据以上结果，我们认为，若能将肿瘤病灶完全切除再作白细胞介素II的综合性治疗措施，疗效最佳。如作姑息性肿瘤切除的病人疗效次之，对于原发病灶不能切除或复发后再作此治疗的病人，虽然效果差，但也能一段时间内延缓肿瘤的发展，从而延长了病人的生存期。