亚低温在急性呼吸窘迫综合征治疗中的应用前景探讨

  作者：王学敏 徐惠芳

  自1967年Ashbaugh首次描述急性呼吸窘迫综合征（ARDS）以来，国内 外对其流行病学和发病机制的研究取得了很大的进展。由于ARDS病因多样，发病机制尚未完 全阐明，病理生理变化广泛而复杂，因此至今尚无特效的治疗方法，只是根据其病理生理改 变和临床症状进行针对性或支持性的治疗。目前认为，多器官功能障碍综合征（MODS）是全身 炎症反应综合征（SIRS）、代偿性抗炎反应综合征（CARS）或混合性抗炎反应综合征（MARS）发展 的结果。而ARDS实际上就是MODS在肺部的表现，在此过程中，过度炎症反应激活大量效应细 胞，并释放炎性介质参与了肺损伤。

  将亚低温用于ARDS防治方面的研究还处于起步阶段，但已经显示出其可能具有的诱人前景。 ?

  1 ARDS病理生理?

  ARDS发病机制错综复杂，但病变主要分为两大部分。①呼吸功能障碍：ARDS患者肺泡-毛细血管间隙水肿，气体交换功能障碍，同时残存的有通气功能的肺泡大大减少。这 不但造成机体缺氧，而且为了维持必须的气体交换，还带来了与呼吸机有关的肺损伤。②肺 部的炎症反应：细胞因子大量释放，并通过扳机样作用触发炎症介质的瀑布样级联反 应。巨噬细胞产生氧自由基、溶酶体酶等损伤血管内皮细胞和肺泡上皮细胞，而且还产生 细胞因子，促使大量中性粒细胞（PMN）向肺组织微血管内聚集。活化的PMN黏附在血管内皮细 胞表面，并引起呼吸爆发，释放氧自由基、蛋白溶解酶、花生四烯酸代谢产物等损伤肺血管 内皮细胞，还可通过诱导释放炎性介质，激活补体、凝血和纤溶系统等。此外，凝血和纤溶 功能紊乱致微栓子形成，通过多种机制引起肺泡毛细血管损伤，肺毛细血管通透性增加，肺 泡上皮细胞和肺血管内皮细胞凋亡也参与ARDS的发病。?

  2 亚低温抗炎机制?

  亚低温保护作用并不仅限于降低机体代谢，还通过多种机制减轻缺血-再灌注或 创伤后的继发性损伤，如氧供需失衡、氧化反应、细胞凋亡、兴奋性氨基酸释放、脑水肿、 血-脑脊液屏障受损、白三烯生成、颅内高压、炎性因子释放以及PMN聚集等? 〔1〕。目前在低温保护作用机制方面已经进行了大量广泛而深入的研究，这些成果加 深了我们对低温保护作用的理解，并为其在临床上的应用提供了理论基础和新的思路。?

  2.1 对PMN功能的影响：很早以前，人们就发现脑损伤后损伤组织中有大 量PMN聚集。亚低温可抑制损伤后PMN浸润从而减轻组织损伤。Maier等〔2〕发现，创 伤后1小时的亚低温可减少PMN 浸润达75％，2小时后减低程度为72％。其可能是通过保持血 -脑脊液屏障的完整性或减少相关炎性因子的释放来抑制PMN浸润的。亚低温不 但减少浸润PMN数量，还抑制其功能。PMN释放氧自由基的能力与温度密切相关，有报道当温 度从37 ℃降至33 ℃时，PMN释放的氧自由基减少4倍〔3〕。Mizuno等〔4〕的 研究显示，将PMN孵育在35 ℃时，其吞噬能力显著提高。作者认为抑制神经酰胺的合成可能 是亚低温提高PMN吞噬能力的机制之一。?

  2.2 对细胞因子的影响：亚低温可以显著地抑制炎症早期肿瘤坏死因子 -α（TNF-α）的释放〔5〕和白介素-1β RNA（ IL-1β RNA）表达〔6〕。Marion等〔7〕发现在脑创伤后36小 时，亚低温组IL-1β含量明显低于常温组，且复温后差异依然存在。Aibiki等 〔8〕证实，亚低温可以抑制脑损伤后IL-6升高，且作用可延续到复温时 和复温后。低温降低机体的代谢率，并有可能改变一些酶等蛋白质分子的结构，降低其生物 活性，这可能是低温抑制机体炎症因子释放的机制之一。?

  2.3 对血管通透性的影响：一般认为血管通透性增高是由于内皮细胞内 钙离子浓度增高导致内皮细胞收缩所致。另外在病理情况下血管内皮细胞损伤，连接破坏也 可导致通透性增高。近年来发现内皮细胞凋亡亦是原因之一。?

  亚低温可保护脑损伤、脑缺血后血-脑脊液屏障功能，降低血管通透性，减 少血中有害物质进入脑组织。氧自由基，特别是-OH可损伤毛细血管内皮细胞， 增加血-脑脊液屏障通透性。亚低温可降低脑代谢，抑制所有的酶促反应，从而 减少氧自由基产生〔9〕。亚低温还可显著减轻脑水肿以及缺血-再灌注 损伤后的肾脏水肿。Maier等〔2〕报道，创伤后1小时的亚低温可减轻脑水肿程 度达85％。?

  2.4 对凋亡的影响：多种生理刺激、物理损伤可诱发凋亡。如TNF-α可直接与靶细胞上其受体结合诱发凋亡，组织缺血本身也可诱发凋亡。实验证实局 部组织60分钟的低温（10 ℃）治疗可直接阻断TNF-α诱发的细胞凋亡，这可能 与低温治疗恢复毛细血管灌流、改善组织缺血有关。当然，也不能排除低温可干扰TNF-α与其受体结合而发挥保护作用〔10〕。Maier等〔2〕在大鼠脑缺血 模型中发现，

  与正常体温组比，实验3日后

  1小时和2小时的亚低温可分别减少脑细胞凋亡达78％和99％，而30分钟的亚低温对细胞凋亡 无明显影响。有研究证实亚低温对于坏死的细胞无影响，但显著减少凋亡的细胞，这提示亚 低温可特异性地抑制细胞凋亡。虽然在损伤和缺血的同时就可能触发凋亡，但其死亡过程将 持续一段时间，这就为亚低温阻断相关的生化反应过程提供了可能〔11〕。?

  2.5 对凝血功能的影响：低温可增加创伤患者术中失血量，减少血小板 数 量，抑制其功能，并提高纤溶酶活性。Gubler等〔12〕发现，虽然温度降至35 ℃时 凝血指标已有明显变化，但只要维持温度于33 ℃以上，其对临床并无显著影响。许多研究 亦证实亚低温并不增加出血倾向，凝血指标也接近正常。这些都说明亚低温对凝血功能影响 并不大。?

  谈到亚低温对凝血功能影响时，我们总是习惯性地把这当作副作用之一。然而在某些病理情 况下，这反而可能成为益处。脓毒症是ARDS最常见的诱因和首位的死因。近年来人们认识到 炎性介质可以抑制抗凝物质并激活外源性凝血系统，使脓毒症早期即处于高凝状态而发生纤 维蛋白沉积乃至弥散性血管内凝血（DIC）。因此抗凝成为脓毒症治疗的重要方面。此外ARDS 本身也伴有凝血功能紊乱，肺部大量微栓子形成。?

  2.6 其它：Westmann等〔10〕发现局部低温可阻断TNF-α所致的毛细血管灌流障碍，这可能是低温抑制PMN聚集，降低毛细血管阻力所致。低温 还可抑制血栓素生成，促进前列腺素合成从而恢复微血管灌流，保持组织结构完整性。?

  黏附分子可促进PMN与内皮细胞黏附。多项研究证实亚低温可抑制黏附分子的功能及其在白细胞和内皮细胞上的表达，从而减少PMN的浸润〔13〕。?

  从以上我们可以看出，亚低温主要的益处有两方面：增强机体对缺氧的耐受性；抑制过度的 炎症反应。理论上讲，对于那些既有缺血、缺氧病程，又有过度炎症反应的病变，亚低温恰 恰可以最大限度地发挥其保护作用。临床上这样的疾病很多，如ARDS、缺血-再 灌注损伤、重症胰腺炎等。亚低温在这些疾病中的应用前景如何有待进一步研究。?

  3 亚低温在ARDS中的应用?

  亚低温可降低机体代谢，减少机体需氧量，从而减轻肺负担，防止与呼吸机相关的肺损伤。 另一方面，亚低温具有抑制PMN浸润、氧自由基和细胞因子释放、细胞凋亡、血栓形成降低 毛细血管通透性以及等诸多作用。亚低温的这些特性，使其在急性肺损伤（ALI）或ARDS治疗方面可能具有意 想不到的效果。?

  1974年Flachs给一位急性呼吸衰竭（呼衰）患者做体外膜肺治疗时发现，当温度意外降到34 ℃时，患者PaO2上升；当温度恢复到37 ℃时，PaO2又下降。作者又将亚低温应用于 其他一些呼吸衰竭患者，成功地使他们避免了使用体外膜式氧合器（ECMO）〔14〕。此 后，又有一些病例报道对某些重危症伴有呼吸功能衰竭患者，当常规的医疗手段无效时，医 生给患者采用亚低温治疗，患者最终活下来并恢复了健康。然而，上述这些都只是一些零散 的、无对照的病例报道，说服力并不很强。为了验证亚低温对呼衰患者的影响，20世纪90年 代Villar等〔15〕进行了一项前瞻性、对照的临床实验，将19位脓毒症伴发ARDS患者 随机分为2组，一组接受常规治疗，另一组接受常规治疗+亚低温（32～35 ℃）。结果显示 ，亚低温能够显著降低患者的病死率（67％比100％，Ｐ<0.05）、心率、动脉-肺泡氧分压差〔P?（A-a）O?2〕等，而2组间氧耗量无明显差别， 但低温组氧摄取量增加。上述结果说明，对于脓毒症伴发ARDS患者，亚低温能有效提高患者 氧合能力，降低其病死率。?

  改善氧供需平衡是低温主要保护机制之一。但为什么低温时机体氧耗量保持不变，而不是降 低?Gilston曾专门撰文分析这个问题。他认为可能的机制是：虽然低温降低了机体需氧量， 但仍然高于供氧量，故氧耗量不变，但氧债减小；低温时皮肤、肌肉的血管收缩，但某些重 要器官血管可能扩张，氧耗量增加，此时总血管阻力不变，总氧耗量不变〔16〕。?

  低温时感染发生率能否升高?作者认为低温可抑制内毒素刺激所致的机体过度炎症反应，从 而提高机体免疫功能，并进而增加网状内皮系统对内毒素的清除能力。研究报告，在实验前 ，2组各有7位患者血培养阳性，治疗开始后亚低温组有4位患者很快转阴，而传统治疗 组只有2位患者转阴〔15〕。此外亚低温对凝血功能有一定的影响，它可能通过抑制 脓毒症的高凝状态以及抑制ARDS时肺毛细血管微栓子形成而发挥保护作用。这可能是亚低温 在一些脓毒症患者治疗中取得成功的机制之一。?

  在以上所有这些实验中，亚低温都是在常规治疗手段无效时作为一种降低机体代谢措施应用 的，其早期应用可能效果更加显著〔16〕。但亚低温在ARDS中的作用是否仅限于此， 能否抑制ARDS肺部炎症反应而从根本上改变ARDS的病程呢？虽然人们在亚低温对ARDS患者氧 供需平衡方面做了部分研究工作，并取得了令人鼓舞的成果，可是在亚低温对ARDS肺部炎症 反应的影响方面却至今未见报道。虽然从亚低温特性上推断其应该能够抑制ARDS肺部的炎症 反应，但实际效果目前仍是未知数。?

  目前亚低温对ARDS影响方面的研究仍处于起步阶段，需要解决的问题很多，如对ARDS肺部炎 症反应的影响，对感染发生率的影响，其应用的时机、方式、持续时间，并发症，预后，副 作用的防治等。其在临床上的实际应用效果还需通过大样本、多中心的临床实验来判断。在 将来ARDS治疗中，综合运用机械通气、控制性亚低温、药物治疗可能将取得较好的疗效。?

  参考文献

  〔1〕Tisherman S A,Rodriguez A,Safar P.Therapeutic hypothermia in traum atology〔Ｊ〕.Surg Clin North Am,1999,79:1269-1289.?

  〔2〕Maier C M,Ahern K B,Cheng M L,et al.Optimal depth and duration of mild hypothermia in a focal model of transient cerebral ischemia〔Ｊ〕.Stroke,199 8,29:2171-2180.?

  〔3〕Wenisch C,Narzt E,Sessler D I,et al.Mild intraoperative hypothermia red uces production of reactive oxygen intermediates by polymorphonuclear leukocytes 〔Ｊ〕.Anesth Analg,1996,82:810-816.?

  〔4〕Mizuno T,Kannan Y,Tokunaga M,et al.Role of hypother mia induced by tumor necrosis factor on apoptosis and function of inflammatory n eutrophils in mice〔Ｊ〕.Am J Physiol,2000,278:R157-R165.?

  〔5〕解启莲，胡皓夫，安会波.亚低温对全身炎症反应小鼠细胞因子与黏附分子表达的影响 及意义〔Ｊ〕.中国危重病急救医学,2000,12（10）:617-619.?

  〔6〕Goss J R,Styren S D,Miller P D,et al.Hypothermia attenuates the normal increase in interleukin[CD*2]1β RNA and nerve growth factor following traum atic brain injury in the rat〔Ｊ〕.J Neurotrauma,1995,12:159-167.?

  〔7〕Marion D W,Penrod L E,Kelsey S F,et al.Treatment of traumatic brain injury with moderate hypothermia〔Ｊ〕.N Engl J Med,1997,336:540-546 .?

  〔8〕Aibiki M,Maekawa S,Ogura S,et al.Effect of moderate hypothermia on systemic and internal jugular plasma IL-6 levels after trauma tic brain injury in humans〔Ｊ〕.J Neuro trauma,1999,16:225-232. ?

  〔9〕Kawai N,Kawanishi M,Okauchi M,et al.Effects of hypothermia on thrombin -induced brain edema formation〔Ｊ〕.Brain Research,2001,895: 50-58.?

  〔10〕Westmann S,Vollmar B,Thorlacius H,et al.Surface coolin g inhibits tumor necrosis factor-α-induced microvascular perfusion failure,leukocyte adhesion,and apoptosis in the striated muscle〔Ｊ〕. Surgery,1999,126:881-889.?

  〔11〕Edwards A D,Yue X,Squier M V,et al.Specific inhibition of apoptosis af ter cerebral hypoxia-ischemia by moderate post-insult hypo thermia〔Ｊ〕.Biochem Biophys Res Comm,1995,217:1193-1199.?

  〔12〕Gubler K D,Gentilello L M,Hassantish S A,et al.The impact of hypotherm ia on dilutional coagulopathy〔Ｊ〕.J Trauma,1994,36:847-851.?

  〔13〕Rowin M E,Xue V,Irazuzta J.Integrin expression on neutrophils in a rabbit model of group B streptococcal meningitis〔Ｊ〕.Inflammation,2000,23:23-28.?

  〔14〕Flachs J,Bookallil M,Clarke B.Extracorporeal oxygenation or hypothermia in respiratory failure〔Ｊ〕.Lancet,1977,26:489-490.?

  〔15〕Villar J,Slutsky A S.Effects of induced hypothermia in patients with septi c adult respiratory distress syndrome〔Ｊ〕.Resuscitation,1993,26:183-192.?

  〔16〕Gilston A.Oxygen dynamics and induced hypothermia in sepsis〔Ｊ〕.Resuscit ation,1994,28:65-70.?